Segun datos que sustentan los descubrimientos de los estudios es imperativo para verificar y confirmar los hallazgos declarados. Es aún más grave si hay aparentes errores e inconsistencias numéricas en las estadísticas y los resultados presentados. Lamentablemente, esto parece ser lo que está sucediendo en el caso del ensayo de fase 3 de la vacuna rusa Sputnik V.
Varios expertos3, 4 encontraron datos problemáticos en los resultados publicados de la fase 1/2.2Hemos realizado varias solicitudes independientes de acceso al conjunto de datos sin procesar, pero nunca fueron respondidas. A pesar de negar públicamente algunos problemas, se hicieron correcciones formales al artículo,2 abordando así algunas preocupaciones.5 A pesar de los problemas anteriores y la falta de transparencia, los resultados provisionales del ensayo de fase 3 de la vacuna Sputnik V1 nuevamente plantean serias preocupaciones.
Tenemos una gran preocupación con respecto a la disponibilidad de los datos de los que los investigadores extraen sus conclusiones. Los investigadores afirman que los datos no se compartirán antes de que se complete el ensayo, y solo con la aprobación de las partes interesadas, incluido el llamado departamento de seguridad. El intercambio de datos es una de las piedras angulares de la integridad de la investigación; no debe ser condicional y debe seguir los principios FAIR.
La segunda preocupación se refiere al protocolo del ensayo, como ya se describió en una carta abierta de la Sociedad Rusa de Medicina Basada en Evidencia.3 Los investigadores del Sputnik V mencionan que se agregaron tres análisis provisionales al estudio el 5 de noviembre de 2020,1pero este cambio no se registró en ClinicalTrials.gov ( NCT04530396 ). Lamentablemente, el protocolo completo del estudio no se ha puesto a disposición del público, por lo que se desconoce la razón fundamental detrás de este cambio o el ajuste de la tasa de error de tipo I, si lo hubiera. De acuerdo con el registro NCT04530396 de ClinicalTrials.gov, el resultado primario se cambió el 17 de septiembre de 2020. Inicialmente, el resultado primario debía evaluarse después de la primera dosis, pero la evaluación se pospuso para después de la segunda dosis. El resultado primario presentado (eficacia del 91,6%) depende de este cambio, pero las razones del cambio no se han hecho públicas. Además, el último ClinicalTrials.gov record (22 de enero de 2021) define el resultado primario de manera inconsistente: “Medidas de resultado primario: porcentaje de sujetos del ensayo … después de la primera dosis … basado en el porcentaje … después de la segunda dosis”.
Además de estas enmiendas al protocolo, la definición del resultado primario no está clara en el artículo,1donde dice que cuando se sospechó COVID-19, los participantes fueron evaluados con «protocolos de diagnóstico de COVID-19, incluida la prueba de PCR». Aquí, carecemos de información crucial, como los parámetros clínicos que determinan la sospecha de COVID-19, qué protocolos de diagnóstico se usaron, cuándo se realizó la prueba de PCR, qué método específico se usó o cuántos ciclos de amplificación se usaron. La forma en que se definieron los casos de sospecha de COVID-19 podría haber dado lugar a sesgos en las pruebas de PCR utilizadas para evaluar el número de casos confirmados de COVID-19, que es crucial para la determinación de la eficacia.
Un último punto de preocupación sobre el protocolo del estudio se relaciona con el reclutamiento y la asignación al azar de los pacientes. Según el perfil del ensayo en la figura 1 del artículo,1se seleccionaron 35 963 individuos y se asignaron al azar 21 977 individuos. El registro ClinicalTrials.gov para NCT04530396 (20 de enero de 2021) menciona que se inscribieron 33 758 pacientes. Es de esperar que esta última cifra sea igual al número de participantes seleccionados o asignados al azar. Además, no hay información sobre qué causó la exclusión de 13 986 participantes, según el perfil del ensayo.
La tercera preocupación se relaciona con los datos reportados y los resultados numéricos. Encontramos las siguientes inconsistencias en los datos: (1) en la figura 2 del artículo,1Los datos para el grupo vacunado el día 20 se refieren a más personas que el día 10, como si faltara información para 100 participantes el día 10 o si los participantes se inscribieran después del día 10 (la figura 2 se corrigió formalmente el 20 de febrero de 2021, pero la declaración de corrección no indicó las razones que llevaron a dicha corrección); y (2) en la tabla S1 del apéndice ,1el número de participantes informado para las diferentes cohortes de edad vacunadas no se suma al total informado (n = 338 vs n = 342). Con tales inconsistencias, cuestionamos la exactitud de los datos reportados.
Un resultado muy peculiar del análisis de subgrupos principales del resultado primario llamó nuestra atención. Se dijo que la eficacia de la vacuna era alta para todos los grupos de edad. Los porcentajes informados fueron 91,9% en el grupo de edad de 18 a 30 años, 90,0% en el grupo de edad de 31 a 40 años, 91,3% en el grupo de edad de 41 a 50 años, 92,7% en el grupo de edad de 51 a 60 años, y 91,8% en los participantes mayores de 60 años. Comprobamos la homogeneidad de la eficacia de la vacuna en todos los grupos de edad (pruebas de interacción): el valor p de la prueba de Breslow-Day ajustada a Tarone fue 0 · 9963, y el valor p de una prueba no asintótica fue 0 · 9956,6lo que indica una probabilidad muy baja de observar una homogeneidad tan buena si la homogeneidad real es perfecta. Aplicando otras 18 pruebas de homogeneidad (seis en el cuadro 1, siete en el cuadro S6, seis en el cuadro 2 del artículo1), no pudimos encontrar otra anomalía importante en la distribución general de los valores.
También encontramos algunos resultados altamente coincidentes informados en la tabla S3 del apéndice. En particular, dos valores límite de confianza superior para dos distribuciones diferentes (grupo de placebo en la línea de base para medidas no estimuladas y estimuladas con antígeno) ambas equivalen a 0 · 708. Por supuesto, esto es posible, pero pedimos una vez más el acceso a los datos a partir de los cuales se originan las estadísticas para un examen más detenido.
De acuerdo con nuestras preocupaciones anteriores con los resultados de la fase 1/24 y la notificación deficiente de los resultados provisionales de la fase 3,1Invitamos a los investigadores una vez más a poner a disposición del público los datos en los que se basan sus análisis. El acceso al protocolo, sus enmiendas y los registros individuales de los pacientes es primordial, tanto para la aclaración como para la discusión abierta de todos los temas.
También invitamos a los editores de The Lancet a aclarar las consecuencias de negar aún más el acceso a los datos necesarios para evaluar los resultados presentados, en caso de que los autores aún lo nieguen.
EMB es el propietario de Resis Srl. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia. El código para probar la homogeneidad de la eficacia de la vacuna en todos los grupos de edad está disponible en Open Science Framework.
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